綜述：納米生物材料在急性肝衰竭治療及成像中的應(yīng)用
發(fā)布時間：2021-08-04 15:59:20 人氣：1514
近年來，用于診斷和治療急性肝衰竭(ALF)的納米生物材料逐漸受到關(guān)注。肝臟截留大多數(shù)納米顆粒的生理特點是納米生物材料靶向肝臟的天然優(yōu)勢。一方面，納米生物材料通過提高游離藥物的生物利用度，從而提高ALF的治療效果；另一方面，納米生物材料增加治療藥物在肝臟中的蓄積，更有效地實現(xiàn)肝臟甚至肝細(xì)胞的靶向治療；此外，刺激響應(yīng)性、光學(xué)或磁性納米材料在ALF的治療、診斷和成像的多功能治療平臺顯示出巨大潛力。因此，納米生物材料在ALF應(yīng)用中具有重要的意義和前景。
本文亮點
1. 總結(jié)了納米生物材料治療急性肝衰竭的治療機制以及靶向策略。
2. 綜述了多種納米生物材料用于急性肝衰竭治療、診斷和成像的最新進展。
內(nèi)容簡介
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院陶玉研究員等在文中探討了納米生物材料治療ALF的機制；重點介紹了各種納米生物材料在ALF診斷、成像和靶向治療方面的最新進展；總結(jié)了納米材料在ALF治療中的靶向策略；最后，文章對該領(lǐng)域當(dāng)前的挑戰(zhàn)和研究前景進行了總結(jié)和展望。
圖文導(dǎo)讀
I 納米生物材料治療急性肝衰竭的機制
研究表明，廣泛的肝細(xì)胞壞死、炎癥風(fēng)暴、免疫紊亂及功能受損是急性肝衰竭的主要病理特點。目前，納米生物材料治療ALF在抑制炎癥反應(yīng)和保護肝細(xì)胞方面有較多應(yīng)用。納米生物材料通過負(fù)載抗炎或抗氧化作用的藥物，將藥物靶向遞送至肝臟損傷部位或特定的細(xì)胞，從而減輕由炎癥和氧化應(yīng)激引起的肝損傷；也可將促炎因子的小干擾RNA傳遞至庫普弗細(xì)胞，特異性抑制促炎細(xì)胞因子的分泌并抑制大規(guī)模的炎癥反應(yīng)。另一方面，納米材料輸送系統(tǒng)也可將具有肝保護功能的藥物或基因傳遞到肝臟，以減少肝細(xì)胞的凋亡或壞死。此外，納米技術(shù)可作為干細(xì)胞療法的一種輔助治療策略，追蹤移植細(xì)胞的分布和存活情況。同時，載有細(xì)胞生長因子的納米顆粒通過生長因子的持續(xù)釋放，可促進干細(xì)胞肝分化并促進肝臟再生。
II 納米藥物在急性肝衰竭治療中的應(yīng)用
2.1 遞送小分子藥物的納米生物材料
納米生物材料可被設(shè)計為具有良好親水性、血液系統(tǒng)穩(wěn)定性，并具有適當(dāng)表面電荷的藥物遞送系統(tǒng)，因此，納米載體在改善小分子藥物水溶性，提高循環(huán)穩(wěn)定性方面有一定優(yōu)勢。例如，Chen等人合成具有ROS響應(yīng)性的聚合物納米材料用于褪黑素遞送，為急性肝衰竭小鼠的損傷部位提供了持續(xù)、按需和靶向的褪黑素釋放(圖1)。同時，納米生物材料具有在肝臟被動積累的天然優(yōu)勢，可增加藥物在肝臟的富集；特定細(xì)胞受體的配體或生物活性物質(zhì)修飾后的納米生物材料具有主動靶向肝臟特定細(xì)胞的功能，從而實現(xiàn)藥物的靶向治療。
圖1. (a) 褪黑素的遞送以及抗炎機制示意圖。(b) LPS刺激后小鼠中肝臟動態(tài)NF-κB活化的生物發(fā)光成像。(c) 在乙酰氨基酚 (APAP) 誘導(dǎo)的ALF小鼠中，各治療組的ALT水平。(d) 載有PTX的PAOX顆粒的細(xì)胞內(nèi)藥物遞送示意圖。
2.2 遞送基因治療藥物的納米生物材料
當(dāng)前的研究表明，由于核酸保護和出色的內(nèi)體/溶酶體逃逸能力，諸如陽離子聚合物和脂質(zhì)體等納米材料已被廣泛用作ALF治療的基因傳遞系統(tǒng)。與炎癥相關(guān)的TNF-α siRNA、NF-κB decoy、與肝細(xì)胞凋亡相關(guān)的Fas siRNA、肝細(xì)胞再生相關(guān)的IL-22基因以及與干細(xì)胞向成熟肝細(xì)胞分化相關(guān)的microRNA122的遞送，都被應(yīng)用于ALF的治療。例如，He課題組合成了具有跨膜功能的螺旋多肽雜合納米顆粒用于急性肝衰竭中TNF-α siRNA的有效遞送，實現(xiàn)了巨噬細(xì)胞RAW 264.7細(xì)胞和ALF小鼠模型中90％的TNF-α敲低(圖2)。
圖2. (a) TNF-α siRNA運載的雜化納米顆粒系統(tǒng)的合成、細(xì)胞內(nèi)化和內(nèi)體逸出過程示意圖。(b) LPS/D-GalN刺激后不同治療組小鼠的存活率。(c) LPS/D-GalN誘導(dǎo)的ALF小鼠肝臟的HE染色。
2.3 遞送細(xì)胞因子的納米生物材料
基于干細(xì)胞分泌因子和干細(xì)胞分化為成熟肝細(xì)胞對ALF的治療作用，納米生物材料在結(jié)合干細(xì)胞更好的治療ALF上有一定的優(yōu)勢。一方面，干細(xì)胞的分泌因子可被收集并集中包裹在納米顆粒中，從而使高濃度的分泌因子遞送至肝臟(圖3)。另一方面，干細(xì)胞分化為成熟的肝細(xì)胞需要生長因子長時間的誘導(dǎo)，費用高，周期長。因此，研究納米生物材料用于生長因子的有效、持續(xù)的釋放十分必要。Wang等人將肝細(xì)胞生長因子(HGF)，酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF) 和激活素A組裝到聚乙烯亞胺(PEI) 修飾的SiO₂ NPs中，形成生長因子的持續(xù)遞送系統(tǒng)，縮短小鼠胚胎干細(xì)胞分化為成熟的肝細(xì)胞的時間。
圖3. (a) MRIN合成過程的示意圖。(b) ALF治療中MRIN的體內(nèi)及細(xì)胞內(nèi)動力學(xué)。(c) 在ALF小鼠模型中納米顆粒的分布。(d) CCl₄誘導(dǎo)的ALF小鼠的存活率。
2.4 納米酶治療急性肝功能衰竭
納米酶是具有酶樣特性的一種納米材料。SOD和過氧化氫酶模擬物可以清除ROS，在抗炎治療中發(fā)揮作用。過氧化氫酶模擬物在APAP相關(guān)的ALF中可清除H₂O₂，并降低血清中ALT水平。因此，納米酶已成為ALF治療的一種有效途徑。
III 急性肝衰竭治療中納米藥物靶向肝臟的機制
納米顆粒的遞送方法通常分為被動靶向和主動靶向。被動靶向是指肝臟的生理和解剖特征允許具有特定大小或表面特性的納米顆粒在肝臟中積累。主動靶向利用特定的配體與細(xì)胞受體結(jié)合，以實現(xiàn)藥物/基因的特異性傳遞。
3.1 被動靶向
納米顆粒的自身性質(zhì)(大小、親疏水性和表面電荷)是決定被動靶向細(xì)胞或組織能力的最基本因素。理化特性的適當(dāng)調(diào)整可使納米藥物以被動靶向的方式進入肝細(xì)胞。在肝臟中，由于正常肝血竇的內(nèi)皮細(xì)胞孔隙約為50-200 nm，因此直徑<200 nm的納米級顆�？梢源┻^肝血竇，從而有可能到達肝細(xì)胞或肝星狀細(xì)胞，而更大尺寸的顆粒更有可能被庫普弗細(xì)胞吞噬；具有親水性表面的納米顆粒幾乎不被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吸收，有利于在肝臟中的積累；納米材料的表面電荷需要在細(xì)胞內(nèi)化能力和血清穩(wěn)定性之間取得平衡，需具有適當(dāng)?shù)恼姾删S持膜親和力，也需避免血液中血清蛋白等的黏附。非靶向或未經(jīng)修飾的納米材料主要被肝中的非實質(zhì)細(xì)胞吸收，例如庫普弗細(xì)胞，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞，主要被庫普弗細(xì)胞捕獲。
3.2 主動靶向
用細(xì)胞配體修飾的納米顆粒通常被特定細(xì)胞或疾病的特定受體識別。在ALF的治療中，靶向巨噬細(xì)胞(庫普弗細(xì)胞)和肝細(xì)胞是最主要的治療策略(圖4)。去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R) 是肝細(xì)胞膜上表達的特異性受體，ASGP-R具有對半乳糖和N-乙�；�-半乳糖胺殘基的先天結(jié)合親和力。它的常見目標(biāo)配體是半乳糖，半乳糖苷，胺基半乳糖，乳糖酸，去唾液酸鐵蛋白和甾醇糖苷，通常用于修飾納米材料以進行主動靶向。其中半乳糖和乳糖酸配體是ALF靶向治療中最常用的靶向方式。此外，甘露糖、巖藻糖受體均在庫普弗細(xì)胞的表面過表達。Zhang等人應(yīng)用羧化甘露聚糖修飾的納米復(fù)合物與巨噬細(xì)胞上的甘露糖受體結(jié)合，提高了TNF-α siRNA在庫普弗細(xì)胞的內(nèi)化率。
圖4. ALF治療中主動靶向肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的示意圖。
IV 納米生物材料在急性肝衰竭成像中的應(yīng)用
具有光學(xué)特性或磁性的納米材料可用作超聲，X射線，CT或MRI成像中細(xì)胞或組織的造影劑。具有熒光成像功能的納米材料，如量子點 (QDs)，用于追蹤肝臟中移植的干細(xì)胞。不僅可以觀察到干細(xì)胞的分布、易位，還能標(biāo)記存活的干細(xì)胞。磁性納米材料，如Xu等人合成的羥基磷灰石-Fe₃O₄的納米材料，使受損肝組織的噪聲比對比度從3.71提高到5.39，有助于急性肝損傷的診斷及損傷分級。造影納米材料還可與不同的藥物共同負(fù)載，成為兼具治療和診斷的多功能納米材料。由多孔硅，金納米顆粒和表面包覆的縮醛葡聚糖組成的納米復(fù)合材料，兼具治療藥物遞送功能和金納米顆粒增強CT成像信號的造影功能。由于這種納米復(fù)合材料主要被聚集在受損區(qū)域的巨噬細(xì)胞攝取，因此特異性增強了肝臟病變區(qū)域的局部信號(圖5)。具有pH或H₂O₂響應(yīng)性的納米材料，靶向炎癥部位抗炎治療的同時，可在損傷部位產(chǎn)生CO₂，增強超聲成像信號。
圖5. (a) 通過微流體制備納米復(fù)合材料。(b) APAP刺激后不同治療組小鼠肝組織TUNEL染色。(c) 不同組別小鼠CT成像。V 總結(jié)與展望
本文總結(jié)了納米材料在ALF治療中的現(xiàn)有研究成果及進展。納米材料由于其固有特性在ALF治療中具有獨特的優(yōu)勢。一方面，納米生物材料作為遞送系統(tǒng)，被動或主動靶向使藥物在肝臟損傷部位或細(xì)胞中積累；提高游離藥物的生物利用度、水溶性、半衰期；保護核酸和生長因子的活性。另一方面，磁性或光學(xué)納米材料自身具備成像功能，可用于細(xì)胞標(biāo)記；聯(lián)合具有治療作用藥物的遞送，可構(gòu)建多功能治療藥物平臺。因此，納米生物材料在ALF的治療中具有廣闊的前景。
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